复宏汉霖李锦：带着国产创新药敲开欧美药监的门｜出海的人④|界面新闻

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

编者按：截至2024年，中国有多少企业正在“出海” ，没有一个准确的数字，有的统计认为是50万家
，而有的报告则表示有70万家，围绕“出海 ”做服务的公司则更多 。一批中国企业为了寻找结构性机会、谋求更广阔的增长空间 ，毅然登上了“出海”的商贸船。客观上这也是中国产业发展的必然结果
，任何地缘政治带来的纷争都无法阻挡这一进程
。如果把中国企业的全球化看作一株植物，那么这株植物正日渐根深叶茂 ，从把商品卖到海外
，到在当地扎根投资建厂，建立起真正的全球品牌来。这背后是一个个出海人的筚路蓝缕 ，踩过无数坑
，付出了夜以继日的艰辛，踏出了一条条今天可以称之为“路
”的路 。

在复宏汉霖这家创新药公司的官网里的后期产品管线图中 ，散落着不少地球 、徽章的小标识
，它们分别代表着国际多中心临床研究、美国桥接试验
、美国或欧盟上市申请
。而曲妥珠单抗（汉曲优）旁边的对钩则意味着，公司这款核心产品已经在中美欧等超过50个市场上获批。

这些药物先后进入临床、申请上市 、获得批准 ，最终进入全球各地的医院，经过医生处方
，用到各种肤色患者的身上 。在复宏汉霖，掌握着每条管线在世界各地前进方向和进度的舵手叫李锦
。

李锦是复宏汉霖全球药政负责人 ，负责拟定药政事务战略
，带领注册团队在药物临床前
、进入临床试验、申报上市的各个阶段，与监管机构沟通 ，递交符合当地要求的药品资料
，以确保产品在国内和国际市场的注册申报。

如今，李锦大部分的工作时间不是在开会 ，就是在开会的路上 。会议那头连接起的是公司内部研发 、生产
、质量各个部门的同事
，以及各个时区里的外部合作伙伴、供应商和监管机构
。在夜深人静的晚上，收到来自另一个半球的受理书和回复函也是常事 ，每时每刻都可能是她的工作时间。

与研发人员相比
，注册人员努力的方向不是筛选出亲和力更高的化合物 、画出两条清晰独立的生存期曲线
、与难以捉摸的大自然和生命体交手，而是接过前者的接力棒 ，寻找政策利好中的机会、弥合制药实际过程和各地监管要求之间的缺口，最终在科学和商业的双重竞赛中突围
，让药物尽快上市 。

实际上，中国创新药开始走向世界 、接受欧美成熟监管体系考验的时间还非常短
。三年多的出海国际注册经历里 ，李锦也在不断刷新观念
、积累经验。

而这也是中国创新药们在出海时的必经之路 。

以下是李锦对界面新闻的自述：

从等风到吹风的人

我最早进入药企做的其实是药物研发。研发也需要写资料
，就自然而然接触到下游的注册环节，转去做了注册
。

刚入行的时候 ，我根本没想过有一天能带药物出海。最初
，我在本土药企，项目大多是仿制药、改良新药或者仿创药 ，在注册上没什么技术难度 。到2006年
，我加入跨国药企默沙东，手上的项目也变成了支持进口药在国内获批
。

外企中国区的注册人员是全球总部和国内监管机构之间的桥梁。我们要向总部反馈国内的监管要求 ，获得支持进口药在国内获批的证据资料
，再递交给国内监管机构 。

我当时一度震惊于跨国药企海量的资料库
。比如开发一个全新的化合物新药，公司在临床前就做了几百个动物试验 ，临床阶段也经常做几十个I期研究，比较餐前 、餐后各种模型
，考察生殖毒性、致畸性方方面面。

我问总部要一个药物的非临床资料，对方光是给出的清单就有正反好几页 ，我就得在其中找到最针对当下申报适应证的那些资料 。在研究的资金实力和成果积累上
，国内的创新药企到今天都难以望其项背
。

但在当时，中国还不是跨国药企们的核心市场 ，国内的监管要求也没有和国际接轨。我们常常要一边在总部面前“刷存在感”
，极力说明中国庞大的患者群体和市场空间，以及国内一些监管要求的必要性和政策利好 ，让总部能“带中国区一起玩 ”；一边得催促国内的药审中心加快审批流程 。

这和现在我在复宏汉霖去做全球注册
、布局的理念完全不一样
。一个是等风吹过来
，一个是我们努力把风吹出去。

十几年下来，当化药、生物药 、上市前上市后各种面向国内监管机构的注册都做过之后 ，我的职业生涯进入了一个瓶颈期 。所以三年多以前
，得知复宏汉霖要招一个做国际注册的团队负责人时，我很感兴趣 ，这相当于我的工作空间一下变大了。

波折首战

2021年9月，我加入复宏汉霖时
，公司就给我提了几个要求，包括扩充注册团队 ，为出海做准备
。

3个月后
，我们的PD-1斯鲁利单抗（汉斯状，简称H药）一线治疗小细胞肺癌的国际多中心III期试验揭盲 ，这也是公司的第一款创新药
，数据非常惊艳，公司随即决定去做海外递交申请。

大家立刻开始紧锣密鼓地准备监管沟通资料 。但实际上我当时很焦虑 ，因为一来人员不够
、二来经验没有——当时我们注册团队才二十人不到
，而且大家谁都没做过出海
。虽然各地的法规、要求都在那里，但仅仅是看和听别人说 ，没有自己走过一遍
，不可避免地会踩坑和有理解上的盲区。

2022年初，我们在美国招到了一位前美国食药监局（FDA）审评员加入我们 ，大家一起一点一点从技术层面把控申报资料的要求 。

但同在这个时候，FDA开始重新审视自己的审评尺度
，对外传递了“审评收严
”的信号
。国内创新药领域也发生了一件大事，一家国内生物药公司与美方大公司合作的PD-1被FDA拒批 ，而这其实是第一款走到FDA投票桌上的国产PD-1。

当时我们听了这两家公司在FDA的现场答辩 。其实同为申办方
，我觉得整个现场答辩很精彩，也很佩服他们
。尽管大家都知道此前专家委员会的投票结果（否决）不太可能反转 ，但他们还是在FDA面前据理力争
，从各个角度重申了自己的观点。

同时我们也觉得，我们的H药和这个案例的情况不太相同 。后者当时只入组了中国患者
。而H药的III期临床虽然没有入组美国患者 ，但覆盖了6个国家的近600例患者
，做的也是随机双盲对照试验。

所以3月我们按计划向FDA递交了Type C类会议的资料包 。这个会议就是为了与FDA讨论，能否以现有的数据递交H药的美国上市申请。

没想到2个月后 ，我们也被泼了一盆凉水
。

正式会议前两天
，我们先收到了FDA的初步回复。结果回复文件上赫然显示着各种“No”（不同意以此作为申请资料） 。加上当时美国已经批了两款治疗小细胞肺癌的PD-L1药物，FDA还要求在美国患者中做头对头的非劣效性研究
。

这让我们非常不服气 ，因为这意味着我们还要在美国入组大概2000例患者，从资金 、时间上说根本做不到
，而且也不合理。我们已经做了国际多中心的关键性全球临床研究，为什么还要做头对头的非劣？

结果Type C会议的正式沟通也不顺利 。和我们线上开会的评审员始终都挂着一副不耐烦的神情
。我们详细展示完现在的设计和理由之后 ，她丝毫没有松口
，坚持不能以现有的数据申报。

结果，这场没什么讨论空间的会议不到一个小时就草草结束了 。H药美国申报进度也不得不停下来 ，先去补充美国患者数据
。

其实换个角度我也理解FDA的考量。就像从前在跨国药企
，我们常常要向全球总部去解释，为什么明明已经在国外上市的产品 ，来中国还要再做临床试验 。各国监管机构肯定更倾向于看到基于本国患者群体
、本地医疗实践的获益证据
，而不是去冒险接受一个完全来自其他国家患者数据的新药
。

加上当时国内创新药公司出海热情高涨，而且过分乐观 ，觉得只要拿到积极有效的数据就可以去美国申报。很多只基于中国患者的数据和新药一下子大量涌到FDA门口
，也让FDA更加谨慎 。

好在事情没有完全陷入僵局。当我们提出做头对头非劣研究不合理时，评审员倒是留下余地 ，说“你可以提新的建议（我们再来讨论） ”
。

直到4个月后的第二次会议中，这位审评员看到我们的新设计后态度才明显好转。最后我们和FDA达成了共识方案 。新方案不但大大提高了可实现性
，也控制了我们的开发成本，试验的观察时间也相对更短了 ，这确保我们能更早地拿到结果
。

其实和FDA沟通过很多次、经历了许多评审员之后
，我们也感觉到，FDA绝大多数时候都是从科学的角度来讨论问题 ，和药企之间基本上都有来有往
，不会一边倒地 、从头到尾否定药企。

他们通常在一定的原则下，会同意一个方案 ，但指出其中某几点要修改；或者不同意一个方案
，但告诉我们如果做成什么样
、做到什么程度就可以 。所以即使收到FDA的负面回应，我们也愿意再和他们开会讨论
。这对药企来说可以少走很多弯路 ，我也和同行开玩笑说
，“某种程度上我们都把FDA的人当成了咨询员。
”

赢下两百分之一的概率

有些时候，药物注册和研发也有相似之处——不到最后一刻都不知道会有什么变数 ，也不知道会突破什么经验内的“不可能” 。

H药在美国申报遇到波折时，欧洲的申报在如期进行
。2022年12月
，H药拿到了欧洲孤儿药资格；2023年3月，上市申请获欧洲药品管理局（EMA）受理。

今年9月20号 ，EMA人用药品委员会（CHMP）发布了H药一线小细胞肺癌适应证获得上市许可的积极意见 。我当时想
，按程序，67天之后我们就可以拿到H药在欧洲获批的结果 ，这个适应证在欧洲的申报项目就顺利做完了
。

就在第二天
，我们却收到EMA孤儿药委员会（COMP）的邮件通知。CHMP和COMP的审评独立且同步进行 。后者认为还需要就H药的申报数据开会回应几个问题。

但会上，COMP专家成员的投票没能支持H药维持孤儿药资格
。这不止意味着我们不能靠这个认定免去几千万元的新药申请费用 ，我们在欧洲的商业化合作伙伴也将失去独家定价权和10年的数据保护期。

当时我们几位注册方面的负责人和BD负责人恰好一起在米兰开会
，合作伙伴在英国 。而COMP委员会给我们决定是否申诉的时间期限是会议结束的24小时内
。

我一开始非常摇摆。因为如果申诉，H药在欧洲的获批进程要推迟两三个月 。而且要是再失败 ，我们递交的所有数据和证据都会公开
，EMA官网上会赫然写着“H药申请孤儿药资格申诉失败 ”
。这会让H药留下负面印象，也会影响到后面的商业化推广。

但同时 ，这次评审专家的正反票数其实没差多少，COMP的项目协调员也给出了一些专家的反馈意见 。这让我们意识到
，因为缺乏经验，我们没抓住会上应该展示的要点
。而且针对专家的反馈意见 ，我们应该还能提供更多证据来证明H药。

那一整天
，我们几个人一直都在米兰一间临时预定的公寓里，支着四台电脑分头和国内同事、合作伙伴同步会议信息 、分析研发过程 ，又找COMP了解申诉具体的流程和风险 。

从早到晚
，我耳朵里不是和各方开会的讨论声，就是啪啪敲键盘写邮件的声音
。说到后来 ，大家真的有一种肾上腺素飙升的感觉
，因为越说思路越清晰，越能说服自己 ，越觉得不该放弃。

到晚上
，我们内部先做出了申诉的决定 。第二天上午离截止时间只剩一个小时，大家一边掐着表联系COMP的项目主管 ，一边等合作伙伴的意见，一边还在写材料。我们当时准备了两份回复信
，一份申诉，一份撤回申请
。直到最后经过和合作方的协商和确认 ，大家一致同意递交申诉。

后面我们还聘请了一位专门在欧洲做孤儿药申请的英国专家 。他一开始给我们写了洋洋洒洒的长篇邮件
，分析这个项目申诉成功的可能性不大
。但我们已经没有退路了，而且也不甘心。因为我们从头到尾都一直自己开展和推进了H药的研究 ，知道这里面所有的经过和波折
，也知道信心明确的来处 。

好在最终，我们扳回了这一城
。

当COMP项目主管通知我们申诉成功那一刻 ，我自己都觉得难以置信
，而且瞬间觉得所有付出都值得！在这之前，那位英国专家说他前前后后参与过200多个申诉 ，没有一家成功。

实际上
，三年前到复宏汉霖做出海国际注册时，我没有想到有这么多事情能做 。

我们每次和海外监管机构沟通之前 ，都会先彩排和模拟
。最初大家都怯场
、不敢发言。有时候串完场，被点名介绍的部门同事话头卡主
，气氛紧张的会议室里一片死寂 。我不得不去请BD负责人、CEO亲自上场来完成面向监管的展示
。

到现在，复宏汉霖所有进入和即将进入III期临床的产品都在走国际化路线 ，大家也越来越熟悉新药出海的各个环节。当然总会有新的问题和挑战
，但出海的车轮开始转起来了，总会越走越远 、越跑越快 。